认证: 章钧 中山三院 产科
鉴于常有孕妇及家人就地中海贫血的问题感到紧张和焦虑,故此总结几点常见的疑问解答,希望能提供帮助。1. 地贫怎么筛查?答:地贫筛查常见血常规和血红蛋白电泳两种筛查方式,两者各有适用范围,为保险起见最好两项检测都做,不然有可能出现漏诊。2. 地贫筛查阳性怎么办?答:单纯地贫筛查阳性不表示一定有地贫。筛查异常需要进一步做基因检测才能确认是否患有地中海贫血。3. 血红蛋白电泳提示某种地贫是否可靠?答:电泳提示存在地贫或存在某种类型的地贫并不完全准确,建议在电泳异常的基础上做全面的基因检测。4. 地贫携带者会怎么样?地贫这个病是否很严重?答:地中海贫血是隐性遗传病,重型地贫患者通常无法生存,所以成人如果查到地贫携带无需担心,即使有所表现也不会太严重。5. 为什么会出现地贫筛查异常,基因检测正常?答:有可能是其他类型的贫血,也有可能是非常见类型的地贫基因突变。6. 为什么地贫需要做产前诊断?答:重型地中海贫血患者无法独立生存,需要反复输血及去铁治疗,除骨髓移植外尚无根治方法,所以一般建议产前做基因诊断避免该类患儿出生。7. 什么样的孕妇需要做产前诊断?答:常见的地贫分为α和β型,只有夫妻双方均为同型地中海贫血患者,并且胎儿有可能存在重型地贫时才需要做产前诊断,具体情况如下:需要产前诊断的α-地中海夫妇情况一方另一方SEASEASEAHbHHbHHbHSEAα突变HbHα突变SEAα突变+3.7HbHα突变+3.7SEAα突变+4.2HbHα突变+4.2SEAα突变+SEAHbHα突变+SEAα突变+3.7α突变+SEAα突变+4.2α突变+SEAα突变+SEAα突变+SEA注:涉及α突变的地贫根据CS、QS、WS等突变类型而有所不同,建议详询β-地中海一方另一方β-杂合突变β-杂合突变8. 什么时候通过什么方法做产前诊断?答:妊娠8-12w可以通过绒毛穿刺,16w以后可以通过羊水穿刺,24w以上可以做脐带血穿刺进行基因诊断。
门诊:中山大学附属第三医院儿童发育行为中心 门诊七楼 020-85253226实验室:中山大学附属第三医院产前诊断室(遗传实验室)门诊二楼 020-85252625本院开展Rett综合征(RTT)的MECP2基因编码区测序;MECP2、CDKL5、NTNG1、ARX基因的重复和缺失检测。建议先在行为中心就诊后根据医生判断以确定是否需要做Rett综合征基因检测RTT疑似儿建议检测流程:1. 可疑患儿先进行染色体核型分析,排除其他基础染色体异常;2. 进行MECP2基因编码区测序;3. 如无发现,继续进行上述基因重复和缺失检测;4. 仍无发现,其他检测手段。RTT患儿父母检测基因突变的问题:RTT有可能是双亲遗传给胎儿的,但是几率均非常低。如父母双方的生殖腺嵌合;或者母亲为MECP2基因突变的同时存在X染色体非随机失活等情况。对于生殖腺嵌合,可以检测生殖细胞;对于母源性遗传,可以通过母亲外周血检测确认。由于以上概率均很低,对于RTT患儿的双亲,一般不需要做专门的生殖细胞检测,通常做一个外周血基因突变检测即可。RTT患儿父母生育二胎的问题: RTT绝大多数为患儿新发突变,而非遗传自父母。因此RTT患儿父母再生育时无需过度担心。外周血检测正常的RTT父母再生育时,不需要专门为RTT做介入性产前诊断,因为介入性产前诊断的存在一定的流产风险;如因其他原因需要做介入性产前诊断时,加做一个突变位点检测可能有助于缓解紧张情绪。RTT和性别的关系: 虽然大多数患儿都为女性,但也有少数男孩患病。女性患儿多于男性患儿主要与该病的发生机制相关。RTT基因检测的方法问题:Rett基因检测属于科研项目,直接在本实验室内完成,需交少量试剂成本费用,一般是双向测序及(或)MLPA以保证结果准确性,报告时间一般为2-3周。外院出具的患儿结果可以作为参考,但若涉及产前诊断,必须重新验证。MECP2基因检测结果判读的问题:因本院常检出国际上未曾报导,致病性未能确认的突变,或者一些致病性存在疑问的突变,需进一步验证并对患儿家长详细说明。但是由于各种原因,实践中确实遇到部分家长不和专科医生交流,拿着位点信息去简单地对应症状和治疗等情况,这些情况对于RTT疾病的确认和治疗非常不利。因此本院出具的RTT的测序报告上仅写明是否存在突变或缺失、重复等,具体的突变及致病性等相关情况以及报告由我们直接交给儿科医生。患儿家长到行为中心取报告并由专科医生进行解释说明。关于RTT患儿父母检测的问题: 如果当时有抽血,同时小孩测序是未知的新发突变时会同时对父母该位点进行测序,以确认是否为遗传标志,并给予结果。其他父母不做检测。
Y先生近日在中山三院产科专家的帮助下总算揭开了自己家族男丁稀少的秘密。Y先生听祖辈说起自清朝中叶先祖迁至现居住地以来一直男丁稀少,印象中已有七八代人都只是一脉单传,生育女儿的数目也不多,到自己这辈差不多整个村子就剩下几个同姓族人了。自己结婚已有数年,一直未有生育,因此到三院进行遗传咨询,希望能得到解答。我院产科遗传组在侯红瑛主任带领下对该患者及家系进行综合分析后怀疑该患者家系中存在Y染色体上的AZF基因的重排导致微缺失。传统的核型分析、荧光原位杂交FISH等技术手段对于大片段的染色体丢失检测比较有效,对于染色体重排致微小片段缺失难以鉴定。遗传室对该患者采取QF-PCR技术,针对性地对AZFa、b和c区域的染色体重排进行检测,最终确定该患者存在AZFc区域gr/gr区段缺失。该类型染色体重排被认为是男性无精子、少精子症的病因之一。鉴于该区段缺失有可能是在传代过程中由较小片段缺失发展而来,而且也存在继续传给下一代的过程中发生更大片段的丢失的可能性。产科实验室建立了相应的检测体系,为日后可能需要的产前诊断和植入前诊断提前做好准备。 Y染色体无精子因子区域(AZF)是人类基因组中结构最复杂的区域,具有大量的重复序列与回文结构,容易发生基因重排。国外研究表明Y染色体微缺失是仅次于47,XXY之后导致男性不育患者精子发生基因异常的第二大原因,在无精子症患者中检出率约为10%。其发生原因包括遗传、新发突变和生殖细胞嵌合等。近年研究表明AZFc区域的染色体重排所导致的DNA片段微缺失和微重复均有可能致病,出现不同程度的精子数目减少等情况。对于不明原因少精、无精患者进行微小片段分析有助于明确病因,指导治疗。
不远千里带着3岁“女儿”前来广州求诊的一位“大姐”对中山三院的医生轻轻道出了困扰她们家族很多代的梦魇。她们家族中有一个代代相传的秘密:如果生育的是男孩,就没什么问题;如果生育的是女孩,有一部分女孩在外形上和一般女孩没什么区别,但是长大后没有生育能力;另一部分女孩外表是正常的,也具有生育能力,但是在生育过程中有可能发生相同的情况。这个怪病一直困扰了这个家族很多代人,给家族中的所有“女性”带来的无尽的心理压力。三院医生对该患儿体查见外生殖器近似正常女性小儿外生殖器外观,双侧大阴唇内分别可触及到一包块1cm×0.9cm大小,活动度大。小阴唇皱裂部分融合,无阴道、阴囊,尿道口位置下移,盆腔空虚。辅助检查:超声示双侧腹股沟探及睾丸,右腹股沟斜疝,盆腔内未探及子宫、卵巢声像。再结合激素检测和家系分析(家系图见后),考虑为完全性雄激素不敏感综合征可能性大,属于X染色体隐形遗传病。在积极对症支持治疗的基础上抽取患者及其亲属外周血提取DNA,采用MLPA方法对AR、SRY、DSS、DAX1、WNT4、SOX9、NR5A1、CYP21A2等多个基因进行拷贝数变异筛查,未见明显异常。经反复分析,进行雄激素受体(AR)全外显子编码区测序分析,在所有患者样本中均可见到同一个突变,能够导致该蛋白上一个氨基酸的改变,而该家系中的携带者都带有该位点的杂合型突变,其他正常成员则没有该突变。检索国际数据库证实该突变未曾在国际上报道,分析该突变氨基酸位于蛋白核心功能区,突变有可能影响与相应底物的结合能力,推论该突变为致病突变。产科遗传室同时建立了相应的携带者检测体系和胎儿产前诊断体系,为该家系提供帮助,协助她们从根本上杜绝该疾病的再次发生。
近期,中山三院产科遗传室与不育与性医学科等相关科室合作,为多名染色体核型分析结果与实际性别不符合的患者进行了基因诊断。鉴定多个罕见基因变异,包括SRY基因易位、CYP21A2基因缺失(另文描述)和雄激素受体基因(AR基因)突变家系等(另文描述)。 性反转综合征是一种导致性别发育异常的人类遗传疾病,包括46,XX男性和46,XY女性。46,XX男性的发病率在男性中为1: 20000-1:25000,其临床主要表现为青春期后不育、睾丸发育差等问题而检查染色体发现,但外生殖器发育多较正常,在青春期前与正常男性几乎无明显区别,故在青春期前不易被发现。 由于性别决定和性别分化过程的复杂性,使得该病男性性反转综合征患者在遗传学和临床表现上呈现出明显的异质性,这种异质性给临床诊断带来了困难。由于现有技术手段的限制,国内研究机构通常仅能针对SRY基因进行检测,而对于其他多个致病基因无法进行检测和分析。产科遗传室通过大量前期工作,已经建立了性反转综合征的通用检测流程,除SRY基因外,还能对包括DSS、DAX1、WNT4、SOX9、NR5A1、CYP21A2等多种基因拷贝数变异导致的性别异常进行综合分析,做出可靠的基因诊断。图一:染色体核型分析结果为46,XX(女性核型)图二:基因筛查结果显示存在SRY基因的异常图三:FISH基因定位确认SRY基因(应该位于Y染色体上)易位于X染色体的短臂上
唐氏综合征,亦称为21三体综合征或先天愚型,是由于基因组内存在多余的第三条21号染色体而致病,以智力低下、育迟缓、特殊面容和多发小畸形为主要表现,在新生儿中的发生率为1/600-1/800。由于缺乏有效的治疗措施,通过产前筛查和产前诊断进行干预来减少患儿的出生是目前国内外较为公认的预防措施。孕妇血清学产前筛查具有无创、快捷、经济等优点,可从接受筛查的人群中发现宝宝患有唐氏综合征的高风险孕妇,因此广泛用于孕龄适当的孕妇筛查。目前国内各机构多采用中孕期血清学筛查,即在妊娠14-21周使用三联血清学指标AFP+uE3+hCG与年龄进行综合分析,以判断宝宝唐氏综合征的发病风险。国内外的最新研究表明在孕早期(7-13周)可以通过测定PAPP-A与hCG的水平,结合超声下胎儿颈后透明带(NT)的厚度作为早孕期唐氏综合征的“三联”筛查指标。国外大样本研究结果表明单独采取中孕期二联唐筛(AFP+hCG)对于唐氏综合征的检出率约为60%,单独采取中孕期三联唐筛对于唐氏综合征的检出率约为70-74%,单独采取早孕期“三联”唐筛对于唐氏的检出率约为82-87%,如采取早孕和中孕期完整序贯筛查则可以将唐氏综合征的检出率提高到94-96%,显著降低唐氏综合征的出生风险。